與細菌共生

科學人

研究體內有益菌的科學家開始思考：人體的功能到底由誰當家作主？是由人類自己，還是與人類共生的微生物？

阿克曼（Jennifer Ackerman）
涂可欣

科學家的下一步是分析微生物社群的其他基因，來判定哪些基因在人體內活化，又執行了哪些功能；這又是一件不容易的差事，因為菌種繁多，而且基因在萃取過程中全都混合在一起了。雖然判定某特定細菌基因是否在人體內活化（或表現）的方法很直接，但要找出這特定基因屬於哪個物種，卻又是另一回事。幸好，過去10年來電腦功能越來越強大，基因定序也非常快速，讓過去不可能完成的分類和分析任務，變成只是較為複雜的工作。

來自美國和歐洲的兩組科學家利用這些新技術，詳列出人體內的細菌基因。2010年初，歐洲團隊發表了微生物基因普查報告：在人體的消化系統內，有1000多個菌種的330萬個基因，大約是人類基因組2萬~2萬5000個基因的150倍。

研究人類微生物群系的特性，帶來了許多意外的發現：沒有任何人的微生物組合是一模一樣的，即使同卵雙胞胎也不同。這個發現或許有助於解答人類基因組計畫呈現的謎題：該研究證實全世界所有人的DNA99.9%是相同的，我們的命運、健康、甚至一些行為，受自己基因影響的程度，可能還比不上微生物群系基因差異所造成的影響。而且，雖然每個人體內微生物群系的組成菌種和相對數目差異很大，多數人仍享有一套完整的有益細菌基因，儘管這些基因可能由不同菌種提供。然而，即使是最有益的細菌，如果出現在不該出現的地方，也可能導致嚴重疾病，例如在血液裡會引發敗血症，或在腹部器官的組織網絡裡造成腹膜炎。

調節消化的細菌盟友

數十年前，從研究動物腸道的消化作用和維生素製造，科學家發現了某些細菌可能有益人體的第一個線索。到了1980年代，研究人員已經知道人類組織有多項功能需要維生素B12，例如細胞能量的生產、DNA的合成和脂肪酸的製造，他們也證實只有細菌的酵素才能以基本原料合成維生素B12。同樣的，多年來科學家早就知道腸道細菌會分解食物中原本無法消化、會原封不動排泄掉的特定成份，不過一直到最近幾年，科學家才得知其中有趣的細節：有兩種細菌對消化和調節食慾有重要的影響。

有益菌的最佳例子之一是多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron），它是碳水化合物的頭號切割機，能把蔬果中許多複雜的大型碳水化合物切割成葡萄糖和其他簡單易消化的醣類。人類基因組缺少許多能分解複雜碳水化合物的酵素基因，而多形擬桿菌的遺傳密碼則可生產出超過260種能消化植物組成的酵素，幫助我們有效萃取橘子、蘋果、馬鈴薯和小麥胚芽等食物中的營養。

小鼠研究提供了多形擬桿菌如何與宿主互動並提供養份的有趣細節。科學家把一批小鼠飼養在完全無菌的環境裡（因此不具有微生物群系），然後讓牠們只接觸這種細菌。2005年，美國聖路易華盛頓大學的研究人員在報告中指出，多形擬桿菌靠分解複雜的多醣維生，細菌把這些物質發酵後產生短鏈脂肪酸（相當於細菌的排泄物），小鼠即可利用這些脂肪酸為能量來源。透過利用細菌的廢物，動物可獲得通常無法消化的碳水化合物（像是燕麥麩裡的膳食纖維）所含的熱量。事實上，體內完全缺乏細菌的齧齒類，得多攝取30%的卡路里，體重才能和具有完整微生物群系的齧齒類一樣。

對微生物群系的研究，也挽回了致病細菌幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori）的名譽。1980年代，澳洲醫生馬歇爾（Barry Marshall）和華倫（Robin Warren）指出，幽門螺旋桿菌是造成消化性潰瘍的致病因子。幽門螺旋桿菌是少數能在胃部酸性環境下生長的細菌。醫學界長久以來就知道，長期使用非類固醇消炎藥是造成消化性潰瘍的主要原因，而發現細菌與疾病息息相關則是相當醒目的新聞。在馬歇爾的發現之後，用抗生素治療消化性潰瘍成為標準做法，幽門螺旋桿菌引發的消化性潰瘍病例因此減少了50%以上...

生物學家曾以為人類是獨立的生理島嶼，可以完全靠自己調節內部運作：我們的身體會製造所有必需的酵素來分解食物，吸收其中的養份來供應和修護組織及器官；各組織送出的信號宣告了身體的狀態，例如飢餓或飽足；免疫系統的特化細胞會自我學習如何辨識並攻擊危險的致病微生物，卻不會騷擾身體健康的組織。

然而過去10年來，研究人員證明人體並不全然是一座自給自足的孤島，更像是一個複雜的生態系或一個社群網絡：我們的皮膚、生殖器、口腔、尤其是腸胃道等處，居住著數兆個細菌和其他微生物。事實上，人體內絕大多數的細胞竟然不是人類細胞，細菌細胞的數目是人類細胞的10倍；此外，由各種微生物和它們的基因構成的微生物群系（microbiome），並不會對人類造成威脅，反而協助了從消化、生長到自我防衛等基本生理機制。

這就是所謂的人類「自治」！

生物學家已詳細檢定了人體內最常見的微生物種類，最近他們開始調查這些居民的特定效應，也因而對人體的運作和一些現代疾病（像是肥胖和自體免疫疾病）越來越普遍的原因有了新見解。

種類繁多的共生細菌

每當提到人體內的微生物時，人們通常想到的都是病原體。的確有很長一段時間，研究人員專注於會造成危害的病菌，而忽略了那些有益菌的重要性。美國加州理工學院的生物學家瑪茲曼尼恩（Sarkis K. Mazmanian）認為，這是因為我們以扭曲的觀點看世界，他說：「我們的自戀使我們的思想受到局限，我們相信自己擁有維護健康所需的一切功能，但不能只因為微生物是外來的、只因為我們終生都可獲得，就認為它們不是我們重要的一部份。」

事實上，所有人在生命非常初期時即擁有一個微生物群系，即使出生時一無所有，每個人都會從周圍環境中獲得自己的共生社群。由於子宮通常不含細菌，胎兒一開始是無菌的個體，在通過產道時獲得了一些來自母親的共生細菌，這些細菌開始繁殖；之後在哺乳以及驕傲的父母、祖父母和親朋好友照護的過程中，再加上日常接觸床單、毛毯、甚至寵物，都讓嬰兒的微生物方舟迅速擴充。到了嬰兒時期末期，我們體內已形成了一個地球上最複雜的微生物生態系。

過去五年來，科學家努力描繪出這個生態系的特性。這是一項異常艱難的工作，舉例來說，許多已演化得能夠適應腸道擁擠又缺氧環境的細菌物種，難以在寂寞寬闊的培養皿中進行培養。幸好研究人員找到避開這問題的方法：他們研究細菌的遺傳指令（DNA和RNA），而不是整個細胞。由於DNA和RNA可在正常含氧的實驗室環境下操作，科學家只需從體內取出微生物樣本、萃取其遺傳物質，然後分析結果即可。

每種共生細菌都有它特有的標記：在細菌細胞負責製造蛋白質的核糖體內有一種16S核糖體RNA，其對應基因在各菌種都是獨一無二的。只要定出這個基因的序列，科學家就能編列出體內微生物群系的完整目錄，得知我們體內有哪些微生物物種，並比較不同人之間的確切物種組合。

科學家的下一步是分析微生物社群的其他基因，來判定哪些基因在人體內活化，又執行了哪些功能；這又是一件不容易的差事，因為菌種繁多，而且基因在萃取過程中全都混合在一起了。雖然判定某特定細菌基因是否在人體內活化（或表現）的方法很直接，但要找出這特定基因屬於哪個物種，卻又是另一回事。幸好，過去10年來電腦功能越來越強大，基因定序也非常快速，讓過去不可能完成的分類和分析任務，變成只是較為複雜的工作。

來自美國和歐洲的兩組科學家利用這些新技術，詳列出人體內的細菌基因。2010年初，歐洲團隊發表了微生物基因普查報告：在人體的消化系統內，有1000多個菌種的330萬個基因，大約是人類基因組2萬~2萬5000個基因的150倍。

研究人類微生物群系的特性，帶來了許多意外的發現：沒有任何人的微生物組合是一模一樣的，即使同卵雙胞胎也不同。這個發現或許有助於解答人類基因組計畫呈現的謎題：該研究證實全世界所有人的DNA99.9%是相同的，我們的命運、健康、甚至一些行為，受自己基因影響的程度，可能還比不上微生物群系基因差異所造成的影響。而且，雖然每個人體內微生物群系的組成菌種和相對數目差異很大，多數人仍享有一套完整的有益細菌基因，儘管這些基因可能由不同菌種提供。然而，即使是最有益的細菌，如果出現在不該出現的地方，也可能導致嚴重疾病，例如在血液裡會引發敗血症，或在腹部器官的組織網絡裡造成腹膜炎。

調節消化的細菌盟友

數十年前，從研究動物腸道的消化作用和維生素製造，科學家發現了某些細菌可能有益人體的第一個線索。到了1980年代，研究人員已經知道人類組織有多項功能需要維生素B12，例如細胞能量的生產、DNA的合成和脂肪酸的製造，他們也證實只有細菌的酵素才能以基本原料合成維生素B12。同樣的，多年來科學家早就知道腸道細菌會分解食物中原本無法消化、會原封不動排泄掉的特定成份，不過一直到最近幾年，科學家才得知其中有趣的細節：有兩種細菌對消化和調節食慾有重要的影響。

有益菌的最佳例子之一是多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron），它是碳水化合物的頭號切割機，能把蔬果中許多複雜的大型碳水化合物切割成葡萄糖和其他簡單易消化的醣類。人類基因組缺少許多能分解複雜碳水化合物的酵素基因，而多形擬桿菌的遺傳密碼則可生產出超過260種能消化植物組成的酵素，幫助我們有效萃取橘子、蘋果、馬鈴薯和小麥胚芽等食物中的營養。

小鼠研究提供了多形擬桿菌如何與宿主互動並提供養份的有趣細節。科學家把一批小鼠飼養在完全無菌的環境裡（因此不具有微生物群系），然後讓牠們只接觸這種細菌。2005年，美國聖路易華盛頓大學的研究人員在報告中指出，多形擬桿菌靠分解複雜的多醣維生，細菌把這些物質發酵後產生短鏈脂肪酸（相當於細菌的排泄物），小鼠即可利用這些脂肪酸為能量來源。透過利用細菌的廢物，動物可獲得通常無法消化的碳水化合物（像是燕麥麩裡的膳食纖維）所含的熱量。事實上，體內完全缺乏細菌的齧齒類，得多攝取30%的卡路里，體重才能和具有完整微生物群系的齧齒類一樣。

對微生物群系的研究，也挽回了致病細菌幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori）的名譽。1980年代，澳洲醫生馬歇爾（Barry Marshall）和華倫（Robin Warren）指出，幽門螺旋桿菌是造成消化性潰瘍的致病因子。幽門螺旋桿菌是少數能在胃部酸性環境下生長的細菌。醫學界長久以來就知道，長期使用非類固醇消炎藥是造成消化性潰瘍的主要原因，而發現細菌與疾病息息相關則是相當醒目的新聞。在馬歇爾的發現之後，用抗生素治療消化性潰瘍成為標準做法，幽門螺旋桿菌引發的消化性潰瘍病例因此減少了50%以上...