癌症新葯：讓癌細胞自行死去

紐約時報
GINA KOLATA

有史以來第一次，三家製藥公司做好了準備，來測試一種新葯，看它們能否治療多種不同的癌症，不論其最初發生的部位在何處，是乳腺癌、前列腺癌、肝癌還是肺癌。這些藥針對的是一種突變，這種突變涉及一個癌變基因，對腫瘤生長起着重要作用。許多科學家把這視為癌症研究領域一個新基因時代的開始。

儘管仍有很大的不確定性，但這些藥物可能意味着，不論是對一些罕見的，被忽視的癌症，還是常見癌症，都可能有新療法出現。默克公司(Merck)、羅氏公司(Roche)和賽諾菲公司(Sanofi)正在分別趕製它們各自的新葯，它們希望這種新葯能夠恢復一種機能，使受損細胞自我毀滅，並希望這種葯能治療各種癌症中的一半。
研究人員和聯邦監管機構聲稱，還不曾有製藥公司在身患多種癌症的病人身上進行過一種藥物的大型臨床試驗。“這是未來癌症藥物研發的一次嘗試，”美國癌症協會(American Cancer Society)的首席醫學科學官奧蒂斯·韋布·布勞利博士(Otis Webb Brawley)說。“我期望在未來，癌症最初發生在哪處器官會變得不那麼重要，而分子靶向將變得更重要，”他補充說。

專家稱，這將對癌症慈善事業有着深遠的影響。布勞利博士說，倡導團體應當改變策略，將分別為各類癌症籌款變為推動以同時治療多種癌症為目標的研究。白血病和淋巴瘤協會(Leukemia and Lymphoma Society)的首席執行官約翰·沃爾特(John Walter)對此表示贊同，他說，集中各方努力，“我們的優勢將可以得到最大限度的發揮。”

這次癌症新葯研究的動力來自於像喬·貝利諾(Joe Bellino)這樣的患者，他曾是一名郵局職員，罹患癌症後無法繼續工作。七年前，他去醫院做疝氣手術，才得知自己得了脂肪肉瘤，這是一種罕見的脂肪細胞癌症。一個巨大的腫瘤包裹住一條連接睾丸和腹腔的索狀組織。“我驚呆了，”他在今年夏天的一次採訪中說。

製藥公司長期以來忽視脂肪肉瘤這種癌症，因為對於這樣一種發病率極低的癌症，其藥物將不會有什麼市場。但這對於賽諾菲新葯的測試卻非常合適，因為這種腫瘤通常呈現的基因問題正是這種藥物的攻擊目標，即兩種大分子蛋白質的融合。如果新葯起作用，它應該能夠終結這些肆虐的癌細胞。然後，賽諾菲將在出現相似基因變異的各類癌症上測試這種藥品。但假如這種新葯無法治療脂肪肉瘤，賽諾菲將無可奈何地承認失敗。

“對我們來說，這是個繼續還是停止的問題，”賽諾菲科學家、新葯研究的負責人勞倫特·德布斯切爾(Laurent Debussche)說。

這種新葯所針對的基因變異問題已經困擾了研究者數十年。健康細胞有一種機能，如果DNA損壞過於嚴重，無法修復，就會凋亡。癌細胞的DNA就是嚴重損壞的，所以，正常情況下本應可以自行凋亡。一種名為p53的蛋白質會啟動這種凋亡機能。默克公司的加里·吉利蘭博士(Gary Gilliland)稱p53蛋白質為細胞的死亡天使。但癌細胞會使p53蛋白質失效，或是直接地通過基因突變，或是間接地把p53蛋白質附着到另一種細胞蛋白質上，將其阻擋。癌症研究者一直夢想着令癌細胞中的p53恢復功能，這樣癌細胞將自行死去。

p53的研究在20年前開始受到重視。1993年，《科學》雜誌(Science)把p53選為“年度分子”並把它放在了雜誌封面上。此時學界對於p53的發現無比興奮。一篇社論預測，“制服一個恐怖殺手的方法將在不久的將來出現。”

製藥公司開始尋找一種能夠修復細胞中p53蛋白質的藥物，在這些細胞中，p53蛋白質由於突變而失去效力。但是，雖然科學家們已經知道如何阻斷基因，他們還不知道如何添加或者修復基因。研究人員嘗試採用基因療法，複製健康的p53基因，添加到癌細胞中。但未能奏效。

然後，他們轉移方向，不再針對變異的p53基因本身。大概有一半的癌症利用另一種方法來使p53蛋白質失去效力，即將它附着在一個名為MDM2的蛋白質上來阻斷它。當這兩種蛋白質結合在一起時，p53蛋白質就不再發揮效力，於是研究人員決定轉而從這些癌症着手。他們想，也許他們能找到一種分子，能楔入這兩個蛋白質之間，把它們撬開。

問題是這兩種蛋白質都很大，而且緊密地附着在一起。而藥物分子通常都很小。怎麼能找到一種分子，就像拳擊台上的裁判一樣，去分開這兩個龐然大物呢？

1996年，羅氏製藥的研究人員發現，這兩個附着在一起的巨型蛋白質間有一個小縫隙，或許能有一個小型分子可以從這裡嵌入，將它們分開。羅氏製藥的研究人員雖花了六年時間，但終究發現了這樣一個分子，將它命名為納特林，因為發現它的實驗室位於新澤西州的納特利。

但是納特林並不能做為藥物使用，因為它不能被人體吸收。

羅氏、默克集團、賽諾菲並沒有放棄，繼續試驗數以千計的分子。

在賽諾菲，主導研究的倔犟的科學家德布斯切爾博士20年來對 p53蛋白質孜孜不倦，最後在2009年，他的團隊與密歇根大學(University of Michigan)的王少萌教授以及一家名為亞生生物製藥有限公司(Ascenta Therapeutics)的生物科技公司，發現了一種化合物極具希望。

這家公司通過每日給長肉瘤的老鼠的胃中灌注這種葯來進行實驗。

一周後，開展實驗的科學家塞德里克·巴里爾(Cedric Barriere)去找他的老闆德布斯切爾博士，對他說，“勞倫特，我有一個問題。”他承認，他給部分老鼠只進行過一次注射。而它們的腫瘤已經消失了。

德布斯切爾博士震驚了。“我們需要能重現這一治療過程，”他說。他們的確做到了。

德布斯切爾博士開了一瓶香檳酒，但是他的團隊卻不敢寄予太高的希望。

“好笑的是，如果我們要治療老鼠的癌症，30年前我們就能做到了，”賽諾菲的副總裁唐納德·伯格斯特龍(Donald Bergstrom)博士說道。

隨着研究繼續進行，三家公司都開始擔心，同時針對多種癌症進行新葯的試驗，這是一次前所未有的挑戰。這樣一次臨床實驗可能牽涉多家醫療中心，每家選取幾名病人。但是一次實驗就會涉及大量的文書工作以及記錄。而醫療中心往往不願意只為了少數病人而做這樣的工作。

羅氏是第一家開始在患者身上實驗p53藥物的公司。根據要求，該公司需要儘力找到一種合適的劑量，即能夠起到療效，又不至於有太大的毒性。這花了相當長的時間——三年——因為羅氏相當謹慎，他們從微小劑量開始，再逐漸加量。

安德魯·J·瓦格納(Andrew J. Wagner)博士是丹娜-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的專家，也是貝利諾的一位醫生，他說，脂肪肉瘤患者的腫瘤可以長到像西瓜那麼大。癌細胞通常從病人的腹部下面開始生長，除非此人很瘦，不然很少會注意到。“那裡有很大的空間，”瓦格納博士說。外科醫生可以切除腫瘤，但它們通常還會複發並擴散。

脂肪肉瘤很罕見，每年僅有2000例左右的患者，因此從來沒有進行過針對此類癌症患者的藥物試驗。今年夏天，貝利諾說，他希望會成為第一批試用此葯的人。他說，當研究人員徵召實驗對象時，“我會舉手。”

但是實驗對他來說還是來得太晚了。11月13日，他死於癌症。