醫學新突破：基因測序發現血癌元兇

紐約時報
GINA KOLATA

聖路易斯——華盛頓大學的遺傳學研究人員遭受到一個巨大的打擊。他們的大學在人類基因組研究上處於世界領先地位，但現在，他們的一位年輕有為、深受喜愛的同事盧卡斯·沃特曼(Lukas Wartman)博士患上了癌症，而這種癌症正是他傾盡精力在研究的課題。他的病情在快速惡化，而現有的治療方法卻不救不了他。而且，據他們所知，此前還沒有人調查過這種癌症的完整基因組成。

去年7月的某一天，該大學基因研究所的副主任蒂莫西·利(Timothy Ley)博士召集了本組的成員。他問道，我們能不能不傾盡全力去尋找導致沃特曼博士患上成人急性淋巴細胞白血病的這個變異基因？“時不我待，”他說，自己當時這樣告訴大家，“我們只有這一次機會。”
利博士的小組嘗試了一種從來未曾運用過的分析方式。他們為癌症細胞和健康細胞的基因都做了完整測序，用以對比，同時還分析了他的RNA（在化學成分上和DNA類似），尋找基因活動的線索。

研究人員為了這一項目把其他的工作擱置了數周，一天24小時不停地開着大學裡26台測序儀器中的一台，以及一台超級計算機。他們發現了元兇——一個正常基因過度活躍，導致一種蛋白質大量產生，似乎就是這刺激了癌細胞的增生。

更好的消息是，有一種很有前景的新葯或許可以阻止失控基因的活動，這種藥物只通過了晚期腎癌的測試和核准。沃特曼博士是服用此葯來治療白血病的第一人。

度過九死一生的難關，他的癌症從去年秋天起開始有所緩解。

沒有人可以說沃特曼博士已經痊癒，但逃過了去年秋天的死亡命運，沃特曼博士活了過來，並恢復得不錯。沃特曼博士成了嘗試治療癌症新方法的第一人。醫學研究人員說，重要的是激發癌症的基因，而不是產生癌症的組織或器官——不管是肝臟、大腦、骨髓、血液還是結腸。

一位乳腺癌患者的致癌基因可能和另一位女性患者的截然不同，而實際上可能和某個前列腺癌患者，或肺癌患者的致癌基因更為相似。

通過新的抗癌手段，研究人員希望可以依據腫瘤的突變來“量身定做”治療方案，並最終利用藥物一次性影響數個關鍵的異常基因。這種混合製劑和艾滋病治療方式類似，同時使用幾種不同藥物，在數個關鍵部位攻擊病毒。

這種被稱為全基因組測序的治療方法何時能夠做到大眾普及並被醫保覆蓋，研究人員對此莫衷一是——人們的估計從幾年到十幾年不等。但他們相信，這一治療方法有巨大前景，雖然至今還沒有治癒的案例。

隨着測序技術成本的顯著下降和基因研究的興起，醫學專家希望癌症的基因分析會成為常態。正如病理學家通過血液培養來決定哪一種抗生素能夠阻止細菌感染，基因組測序也能夠決定哪一種藥物能夠治癒癌症。

“在你知道患者的致癌基因之前，你沒有辦法來治療癌症，”利博士說。“在過去的40年中，我們的將軍一直是沒有地圖就上戰場。我們現在做的就是繪製地圖。”

大型製藥公司和小型生物科技公司也加入了進來，開始測試藥物，用新葯攻擊致病基因，而不是某一種腫瘤。

領先的癌症研究人員正在創立公司，致力於發現可能引起癌細胞增生的基因，做基因數據分析，並研發和測試針對致病基因的新葯。一些領先的風險投資公司也參與了進來。

目前，全基因組測序還處在初期階段，且極其複雜。 基因序列只是開始——基因片段多達數十億個，就像是一個巨大的拼圖。工作的艱巨之處就是找到關鍵的突變，這需要技術、經驗和直覺。

到目前為止，那些選擇基因測序治療癌症的人多數都極有錢，而且人脈甚廣。當史蒂夫·喬布斯(Steve Jobs)為治療胰腺癌用盡了其他一切方法之後，他諮詢醫生並由醫生協調安排進行了基因測序和分析。他的傳記作者透露，為此他花費了10萬美元。作家克里斯托弗·希欽斯(Christopher Hitchens)曾求助於美國國家健康研究院(National Institutes of Health)的院長弗朗西斯·科林斯(Francis Collins)博士，後者告訴了他到哪裡可以做食道癌的基因分析。

哈佛醫學院(Harvard Medical School)希望最終可以通過全基因測序來幫助癌症患者確定治療方法，海蒂·L·雷姆(Heidi L. Rehm)說道。她負責哈佛醫學院美國聯盟醫療中心個性化遺傳醫學的分子醫學實驗室(Partners Healthcare Center for Personalized Genetic Medicine) 。但今年下半年，聯盟醫療中心會先採取一個相對小的步驟，給疑似患有遺傳病的患者做全基因組測序，希望找到可能導致了疾病發生的基因變異。

雷姆博士說，對沃特曼博士進行的全基因組測序“其複雜程度更高得多”。

沃特曼博士的同事安排他加入了一項研究中，他的基因分析由大學和科研經費來支付。這種機會並不是大多數患者能有的，但利博士說，他們在前年也為另一個患者做了同樣的基因分析。利博士還說，他們沒有因為緊急研究沃特曼博士的病例而忽視其他患者。

“從樣本入手快速分析，制定關鍵決策，已經有這樣的先例了，”利博士說。

倫理學家提出了質問，在這樣的治療方法普及化之前，是否應該讓那些社會關係發達的富人享有大多數患者無法企及的選擇？那些資源有限的人是否會冒着家庭破產的危險去追求如此超前的治療方法？

“如果說這是一個新想法，我們還要研究，那麼為什麼那些富人能得到這種治療？”華盛頓大學生物倫理學院的教授兼院長懷利·伯克(Wylie Burke)問道。聊可慰藉的是，如果該方法有效，則會惠及大眾。

醫學生涯

沃特曼博士來到這所癌症研究的前沿大學完全是偶然。他在印第安納州的一個小鎮上長大，希望像他祖父一樣成為一個獸醫。但念大學時，他利用暑假時間在醫院工作，從此開始對癌症研究着迷。他進入了位於聖路易斯的華盛頓大學醫學院，並着手研究血癌的基因變異。沃特曼博士從那個時候就知道自己想幹什麼——成為一名科研型的內科醫生。

他的人生計劃在2002年冬天破碎了。這是他在醫學院的最後一年，期間他前往加利福利亞州參加斯坦福一個住院醫生項目的面試。參加面試的當天，他忽然感到極度的疲憊，幾乎癱倒在地。

“我不能下床去參加此生最重要的面試，”沃特曼博士回憶說。然而，他強挺着冒雨開車到帕洛阿爾托。他強打精神熬過了一天。

回到聖路易斯，他放棄了跑步，由於筋疲力竭而無法進行他最熱愛的運動。他在夜間開始盜汗。

“我覺得可能是單核細胞增多症，”他說。“我以為自己能挺過去。”

但是接着，他腿部的長骨開始疼痛。他也開始發燒。

那時他還很年輕，只有25歲。他一直以來都很健康，唯一的醫生還是兒科醫生。他在2003年2月進入了急診中心，那裡的醫生認為他的癥狀可能來自於抑鬱，但發現他血液里的紅細胞和白細胞數量很低。深入研究白血病的沃特曼博士開始懷疑自己患上了這種疾病。

“我萬分驚恐，”他說。“不敢相信。”

第二天，即將從華盛頓大學醫學院畢業的沃特曼博士回到學校接受更多的化驗。醫生用長針頭從他的髖骨中抽出骨髓用以分析。

“我們一起觀察切片，”沃特曼博士說，回憶起那可怕的一刻。“上面滿是白血病細胞。我嚇壞了。”

沃特曼博士留在學校接受治療：九個月的高強度化療之後是15個月的維持性化療。五年之後，癌症似乎已經消失。但它又複發了。接下來是更加危險的治療——用高強度化療讓癌症緩解，然後接受來自他弟弟的骨髓移植。

骨髓移植後七個月，沃特曼博士感覺身體好了很多，他前往一個重要的癌症研討會，參加了以他所患的白血病類型為主題的會議。發言人是一位有名的研究者，他報告說複發病人的生存幾率只有4%或5%。

“我心裡一動，”沃特曼博士說。“我永遠忘不了聽到那個數字時所感到的震驚。”

但他自己用跑步的里程來衡量康復的程度。這樣看來，結果是樂觀的。

到去年春天，也就是接受骨髓移植的三年後，沃特曼博士每隔一天跑步六到七英里，並感覺不錯。“我想，或許到了秋天我就能跑完半程馬拉松。”

可是，癌症再次來襲。他記起了那個數字，對有一次複發的病人來說，生存幾率是4%或5%。這是他第二次複發。

這一次，他說，“沒有生存幾率了。”

他的醫生對他採取了臨床試驗，試圖用化療和激素注射來抗擊癌症。沒有成功。

他們再次向他注射了他弟弟的健康骨髓細胞，但毫無效果。

RNA的線索

沃特曼博士的醫生明白，他們最後的希望就是利用他們現有的所有基因技術。

這個抗癌小組的領導人是理乍得·威爾遜(Richard Wilson) 和伊萊恩·馬迪斯(Elaine Mardis)，他們都是大學基因研究所的主任。癌症的發展刻不容緩，他們瘋狂工作了一個月，最終在8月31日獲得了數據。

不出所料，癌細胞的DNA有過多次變異，但他們對此無能為力，沒有對付變異的藥物。

但對癌細胞RNA的另一組分析卻有所不同。有意想不到的結果。

RNA測序顯示，一個正常基因FLT3在白血病細胞中超常活躍。這個基因的正常功能是讓細胞生長和繁殖，而過度活躍的FLT3則可能會讓沃特曼博士的癌細胞快速增多。

更好的是，一種名為“舒尼替尼(sumitinib)”或“索坦(Sutent)”的藥物能夠抑制FLT3基因，該藥物已經被核准可用於晚期腎癌的治療。

但藥物的費用是一天330美元，沃特曼博士的保險公司不願支付這筆費用。他兩次向保險公司提出請求，兩次都失敗而歸。

他還請求該藥物的生產商輝瑞製藥公司(Pfizer)以“愛心用藥計劃(compassionate use program)”的名義為他提供藥物，他解釋說他的全部工資只夠支付七個半月的“索坦”。但輝瑞也拒絕了他的請求。

9月就快過去了，沃特曼博士焦急萬分。

“每一天都像是坐過山車，”他當時這樣說，“所有的事都懸而未決。”

他迫不及待地想嘗試藥物，好不容易湊出錢買了一周的劑量，在9月16日開始服用。他的血細胞計數看起來正常些了。

坐在聖路易斯的一家時髦餐廳里，他索然無味地扒弄着雞肉，說自己已經不敢再期望。

“結果當然令人振奮，”他說。“但索坦會為我的骨髓帶來預料之外的影響。”可能紅細胞數量的增加只是該葯的副作用。或許這只是巧合。

“很難說我是否感到有什麼不同，”沃特曼博士說。

藥物花銷也讓他感到煩惱。如果見效的話，他又能負擔得起多長時間的藥物治療？

第二天，醫院藥房的護士打來電話，轉告了一個近乎奇蹟的消息：一個月的索坦藥量正等着沃特曼博士。他當時並不知道，他那個部門的醫生捐款為他買下了這些葯。

兩周後的切片化驗顯示，他原本已經嚴重癌變的骨髓現在已經乾淨了。

但他還是感到不安。化驗只抽取了少量的骨髓，而癌細胞可能仍潛伏着未被發現。

接下來的檢查運用了流式細胞術，用抗體來對癌細胞進行標記。檢查再次顯示，沒有癌細胞存在。

沃特曼博士告訴自己，即使是流式細胞術也會出現錯誤結論。

最後，他們採用了更加精準的FISH檢測 。該檢測用熒光標記的DNA片段來確認白血病細胞。檢測再一次顯示，癌細胞已不見蹤跡。

“這難以置信，”他的內科醫生約翰·迪佩爾西奧(John DiPersio)感到萬分驚異。

沃特曼博士一個人在公寓里等待着伴侶戴蒙·貝拉爾迪(Damon Berardi)下班回來。那天晚上，31歲的商店經理貝拉爾迪打開門時絕沒有想到沃特曼博士會帶來這一重大消息。他驚訝地發現沃特曼博士提早回了家，正坐在廚房裡等着他，桌上放着香檳酒，還有沃特曼博士作為聖誕禮物送給他的長笛。沃特曼博士讓貝拉爾迪坐下。

“我的病情正在緩解，”他說。兩人欣喜若狂地相擁在一起，沃特曼博士隨即打開了香檳。

“我感到如釋重負，一下子又看到了我們兩個人的未來。”貝拉爾迪說道。“那一刻我們都沒有哭。我們已經哭過不少次了。那一刻是希望的時刻。”

直覺和決策

沃特曼博士和醫生面臨著生死攸關的抉擇，卻只能憑着直覺去決定。現在病情再次得到緩解，他是繼續服用索坦，還是接受第二次骨髓移植手術？

最終，迪佩爾西奧博士作出決定：沃特曼博士應該再次接受骨髓移植，否則癌細胞可能會發生變異而導致索坦失效。

同時，輝瑞決定為他提供藥物。沃特曼博士不知道為什麼。或許是他的護理師斯蒂芬妮·鮑爾(Stephanie Bauer)的激烈懇求說服了這家公司。

沃特曼博士的癌症目前沒有複發，但他還要和一個骨髓移植的常見併發症作鬥爭，移植來的骨髓中的白細胞對他自身的細胞產生了排異反應，好像它們是外來細胞一樣。他出了皮疹，感覺非常難受。但這些併發症在不斷減輕，他又可以回到利博士的實驗室工作了。

他的同事們意欲在這一癌症的其他患者的癌細胞中尋找同樣的變異，它們還想發起對索坦的臨床試驗，以研究這一藥物能否幫助其他白血病患者，還是只對盧卡斯·沃特曼有效。

沃特曼博士自己也被種種不確定性所困擾。他知道自己相當幸運，但未來會如何？他能夠計劃自己的生活了嗎？他被治癒了嗎？

“這是一種難以描述的感覺，”他說。“這是一條沒有人走過的路。”